Пересадка митохондрий помогла детям с редкими генетическими болезнями
У них не хватало больших участков митохондриальной ДНК, но материнские митохондрии частично решили проблему. 
Врачи впервые трансплантировали донорские митохондрии в клетки детей с синдромами крупных делеций митохондриальной ДНК. Эти патологии поражают множество органов одновременно, и другого лечения для них до сих пор нет. Пересадка была безопасна, увеличила число здоровых митохондрий в организме, а некоторым пациентам помогла набрать массу тела и увеличить физическую активность. Статья опубликована в Science Translational Medicine.
Митохондрии — это органеллы клетки, которые производят энергию в виде молекул АТФ. Они несут в себе короткую кольцевую цепочку митохондриальной ДНК (мтДНК). В каждой клетке число митохондрий измеряется сотнями и тысячами. Они распределяются между дочерними клетками при делении и иногда могут перемещаться между соседними клетками в ткани. В норме ДНК всех митохондрий идентична, но изредка в одном организме появляется несколько вариантов мтДНК — это называют гетероплазмией. Чтобы такое произошло, достаточно мутации в одной митохондрии, которая даст начало множеству дефектных клонов.
Подобные мутации наследуются по материнской линии. Также они могут возникать de novo в яйцеклетке или на ранних этапах развития эмбриона, и тогда у здоровых родителей рождается больной ребенок. К таким мутациям относятся крупномасштабные делеции (потери сразу нескольких генов) митохондриальной ДНК — например, синдромы Кернса-Сейра и Пирсона.
Митохондрии с мутациями хуже производят АТФ — от этого страдают клетки по всему организму, и поэтому симптомы затрагивают сразу несколько системы органов. При синдроме Пирсона люди с раннего детства страдают анемией (дефицитом гемоглобина и эритроцитов) и у них плохо работает поджелудочная железа. А синдром Кернса-Сейра приводит к слабости глазных мышц, дистрофии сетчатки, эндокринным нарушениям, поражению сердца и многим другим патологиям.
Яир Аникстер (Yair Anikster) и Амос Торен (Amos Toren) из Медицинской школы Саклера при Тель-Авивском университете попробовали применить для этих синдромов экспериментальную терапию — пересадку митохондрий (mitochondrial augmentation therapy). Ее уже применяли для лечения других митохондриальных болезней, но для тяжелых генетических патологий — ни разу.
Врачи пересадили донорские митохондрии cемерым детям с синдромами Кернса-Сейнера и Пирсона. Дети различались по возрасту (от 7 до 17 лет), степени гетероплазмии в клетках крови (от 4 до 70 процентов мутантных митохондрий) и набору пораженных органов. У всех болезнь протекала тяжело — нарушила работу почек и эндокринной системы и вызвала отставание в развитии.
Сначала детям дали препарат, который заставил кроветворные стволовые клетки выйти из их депо — костного мозга — в кровоток. Клетки отфильтровали с помощью лейкафереза, пересадили в них здоровые немутантные митохондрии и вернули обратно в кровеносное русло. Донорами здоровых митохондрий выступили матери детей. Важно было использовать именно материнские органеллы, а не чужеродные — чтобы иммунная система детей их не отторгла.
Детей обследовали перед началом лечения, а затем через 6 и 12 месяцев после терапии. У всех пациентов уменьшился процент гетероплазмии, но авторы работы считают, что этот показатель недостаточно надежен. Тяжесть заболевания, по их наблюдениям, гораздо лучше коррелирует с другим параметром — общим количеством копий немутантной митохондриальной ДНК. Оно увеличилось в среднем на 30 процентов, а вместе с тем возросло и число молекул АТФ в клетках.
Разными цветами (для шестерых из семи детей) показано, как изменялось число немутантных копий ДНК с течением времени после пересадки
Из-за пандемии ковида врачам приходилось консультировать многих детей дистанционно. Тем не менее, двоих пациентов удалось протестировать на силу мышц и переносимость физической нагрузки — их показатели улучшились. До лечения одна из них не могла ходить, а через год после терапии самостоятельно преодолевала 10 метров.
Уровень гемоглобина в крови у детей не стал выше. Но у одного пациента врачи изучили состав костного мозга — по не связанным с исследованием причинам у него брали образцы костного мозга до терапии и через год после. Оказалось, что количество клеток в его костном мозге после пересадки митохондрий увеличилось.
Костный мозг пациента до трансплантации митохондрий (слева) и через год после (справа). Белые круги — это жировой компонент костного мозга, а фиолетовые точки — ядра клеток
Кроме того, врачи следили за ростом и весом пациентов. Все дети вступили в исследование с очень низким весом и ростом для своего возраста: средний коэффициент стандартного отклонения от средних значений (SDS) для веса был −4,93 ± 2,19, а для роста −4,16 ± 0,68. У одного пациента SDS веса увеличился с −4,07 до −1,58 SDS через 36 месяцев, и у другого пациента с −5,17 до −2,6 SDS через 18 месяцев после трансплантации митохондрий. А вот отставание в росте пациентов за время наблюдений не сократилось.
Наследование мутантных митохондрий от матери можно предотвратить с помощью технологии «ребенка от трех родителей» — читайте об этом методе в нашем тексте «Терапия зла». Но, несмотря на то, что первый ребенок от трех родителей родился в 2016 году, ученые все еще проверяют безопасность технологии.
Исследователи заключили, что пересадка митохондрий оказалась для пациентов безопасной. Побочные эффекты были полностью обратимыми, и вызвала их не пересадка органелл, а само заболевание или процедура лейкафереза. При этом процедура помогла смягчить симптомы болезни: число здоровых митохондрий возросло у всех пациентов, большинство стали лучше себя обслуживать, а их родные и сиделки заметили увеличение активности. И хотя такая терапия не может исправить уже развившиеся патологии органов, она потенциально способна облегчить течение болезни и замедлить ее прогрессирование. Но чтобы окончательно убедиться в этом, нужно повторить исследование с большим числом пациентов.
Источник: N+1
За счет выделенных средств Фонд продолжит закупать лекарства, медизделия, технические средства реабилитации и обеспечивать детей медицинской помощью. Михаил Мишустин отметил, что за неполных два года «Круг добра» помог почти 5 000 детей с тяжёлыми и редкими заболеваниями
